摆脱电子娱乐:发现该模型能准确呈现从临床相似响应到抗复发的全过程

由四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈冲教授、刘宇教授、泌尿外科魏强教授组成的团队近日在“癌细胞”一词上做了报告。发表研究论文《化疗期间获得性半鳞状化提示分化为膀胱癌化疗耐药的治疗策略》，发现半鳞状化分化是膀胱癌化疗耐药的新特征，并提出靶向组织蛋白酶CTSH促进耐药肿瘤分化的治疗策略以促进终端细胞分化。

据了解，尽管近年来靶向治疗、免疫治疗等新的肿瘤治疗方案越来越多地进入临床，但化疗仍是临床肿瘤治疗的主要方法。但大多数肿瘤迟早会对化疗产生耐药性，导致复发和进展。目前，肿瘤化疗耐药的分子机制有待进一步阐明。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。基于顺铂的化疗是不能手术和转移性MIBC的一线治疗。摆脱电子娱乐，很大一部分患者化疗失败，导致肿瘤复发和进展。

目前缺乏MIBC动物模型。在这项研究中，陈冲教授的团队构建了一个p53和Pten缺失和Myc过表达的原位MIBC小鼠模型。该模型能准确表征MIBC患者的临床病理特征。利用该模型，研究团队测试了其对MIBC临床化疗方案(顺铂+吉西他滨)的响应，发现该模型能准确呈现从临床相似响应到抗复发的全过程。

为了分析MIBC耐药的分子机制，课题组利用单细胞组学分析构建了MIBC获得性耐药的分子途径。通过条形码示踪等实验，证实肿瘤细胞谱系可塑性是MIBC获得性耐药的主要途径。结合转录组、蛋白质组等多组学和病理分析发现，进行性鳞状细胞分化是MIBC获得性耐药的一个显著特征。临床上，化疗耐药mibc也表现出鳞分化特征，而鳞分化评分与患者预后不良密切相关。此外，研究小组通过多组学分析发现了CTSH中的组织蛋白酶，这是耐药MIBC鳞状分化的治疗靶点。CTSH在小鼠和患者MIBC中随着化疗逐渐上调。敲除CTSH可以在体内外特异性抑制耐药MIBC的生长。CTSH抑制剂E64也能有效抑制耐药小鼠MIBC和患者PDX的生长，而化疗敏感的MIBC无明显作用。

通过病理分析、分化标志染色、单细胞组学、转录组学、蛋白质组学等分析，团队发现敲除CTSH或E64处理后，已表现出一定程度鳞状分化的MIBC细胞发育为终鳞状细胞。分化。机制上，CTSH抑制后，肿瘤坏死因子(TNF)上调，肿瘤坏死因子通过TNF受体(TNFR1)和下游CASPASE-8促进肿瘤细胞的终末鳞状分化，最终发生焦亡。

本研究从构建新的精确膀胱癌小鼠模型出发，揭示了MIBC获得性耐化疗半鳞状上皮分化的新的谱系可塑性，并提出了一种新的靶向CTSH促进其末端鳞状上皮分化的分化治疗策略。虽然分化疗法已成功应用于白血病的治疗，特别是我国科学家研制的全反式维甲酸+砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病，但在实体瘤的大多数尝试均未成功。本研究有望为实体瘤的分化治疗提供新的思路。

四川大学华西医院生物治疗与泌尿外科国家重点实验室王曼丽医生、陈雪兰医生、谭平医生和博士生王一云是本文的共同第一作者。四川大学华西医院陈冲、刘宇、魏强教授通讯作者这项工作由魏玉泉院士指导。四川大学黄灿华教授等人参与了这项研究。(完成)